공유결합 약물 발견의 발전

Nature Reviews Drug Discovery 21권, 881~898페이지(2022)이 기사 인용

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공유결합 약물은 100년 넘게 질병 치료에 사용되어 왔지만, 공유결합 약물의 합리적인 설계를 촉진하는 도구가 최근에 등장했습니다. 다양한 암을 치료하는 데 사용되는 공유 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제에서 입증된 것처럼 기존 리간드에 반응성 작용기를 의도적으로 추가하면 표적 단백질의 강력하고 선택적인 억제가 가능해집니다. 더욱이, '친전자체 우선' 접근법을 통한 공유결합 리간드의 식별은 KRAS(G12C) 및 SARS-CoV-2 주요 프로테아제에 대한 공유결합 억제제와 같은 공유결합 약물의 발견으로도 이어졌습니다. 특히, KRAS(G12C) 억제제의 발견은 지난 10년 동안 더욱 강력하고 널리 보급된 공유 스크리닝 기술의 사용을 검증했습니다. 공유 리간드 스크리닝을 보완하고 리간드 발견, 선택성 프로파일링 및 표적 식별을 지원하기 위해 화학단백체학 플랫폼이 등장했습니다. 이 리뷰에서는 이러한 프로그램에서 배운 교훈과 진화하는 공유 약물 발견 기술 도구 상자가 이 분야에서 성공을 촉진하는 방법에 중점을 두고 공유 약물 발견 이정표를 보여줍니다.

공유 약물은 단백질 표적과 공유 결합을 형성하는 약한 반응성 작용기를 통합하여 약물 결합과 관련된 비공유 상호 작용을 넘어서 추가적인 친화력을 부여합니다1. 역사적으로 이러한 반응성 분자와 생물학적 분석의 간섭 및 잠재적인 선택성 부족에 대한 우려로 인해 추가 조사가 방해되는 경우가 많았습니다2,3. 많은 초기 공유결합 약물이 우연히 발견되었으며 활성 부위에 결합하여 효소 활성을 억제합니다4. 이들 약물은 종종 기질 전이 상태를 모방하여 촉매 아미노산 잔기의 공유 결합 변형을 가능하게 합니다. 지난 30년 동안 공유 약물의 합리적인 설계에 대한 관심이 높아졌으며, 선택성을 높이기 위해 비보존 아미노산을 공유 표적화하는 것이 일반화되었습니다2,5. 공유결합 약물의 장기간 표적 참여는 뚜렷한 약력학 프로파일과 뛰어난 효능을 제공할 수 있습니다6.

공유성의 잠재적 이점은 반응성에 대한 우려에도 불구하고 의약 화학자들이 공유 약물 공간을 탐구하도록 영감을 주었습니다. 많은 경우 반응성, 선택성 및 효능 간의 절충을 통해 안전하고 효과적인 약물이 생산되었습니다. 여기에서 논의하는 주요 사례(그림 1 및 표 1)에는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제 이브루티닙(AbbVie)과 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제 오시머티닙(AstraZeneca)이 포함되며 총 매출은 84억 3천만 달러와 43억 3천만 달러입니다. 2020년에는 각각 10억 달러7,8. 더욱이, 공유 결합 변형을 통한 강력한 억제는 수십 년간의 약물 발견 노력에 저항한 GTPase인 돌연변이 KRAS(G12C)의 억제제인 ​​sotorasib(Amgen)의 승인으로 예시되는 전통적으로 '약물이 없는' 단백질의 표적화를 가능하게 했습니다9,10( 그림 1). 동시에, 프로테아제 활성 부위에 대한 보다 전통적인 공유 결합 표적화를 통해 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 주요 프로테아제(Mpro)11를 억제하는 nirmatrelvir(Pfizer)와 같은 가치 있는 약물이 계속해서 생산되고 있습니다. 그림 1).

각 공유결합 약물은 치료하는 약물 유형이나 질병 유형에 따라 분류됩니다. 달리 명시하지 않는 한, 해당 날짜는 미국 식품의약국(FDA)의 첫 번째 승인을 의미합니다. NSAID, 비스테로이드성 항염증제.

표적 공유 결합 억제제는 표적 단백질에 가역적으로 결합하는 리간드에 친전자체를 통합함으로써 구조 기반 설계를 통해 종종 발견됩니다. 통합된 친전자체는 표적 단백질의 아미노산에 비가역적으로 결합하여 이미 진행 중인 가역적 상호작용에 추가로 공유 상호작용을 도입합니다.