근위축성 측색 경화증: 성공적인 치료 번역이 가능한 신경퇴행성 장애

Nature Reviews Drug Discovery 22권, 185~212페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

근위축성 측삭 경화증(ALS)은 운동 뉴런의 퇴화로 인해 발생하는 치명적인 질병입니다. 모든 주요 신경퇴행성 장애와 마찬가지로 질병 수정 치료법의 개발은 여러 가지 이유로 어려운 것으로 입증되었습니다. 그럼에도 불구하고, ALS는 질병 수정 치료법이 승인된 몇 안 되는 신경퇴행성 질환 중 하나입니다. 지난 10~15년 동안 ALS 전임상 모델, 유전학, 병리학, 바이오마커, 영상 및 임상 판독 분야에서 중요한 발견과 발전이 이루어졌습니다. 동시에, 신경퇴행성 질환을 포함하여 충족되지 않은 의학적 수요가 높은 분야에 새로운 치료 패러다임이 적용되고 있습니다. 이러한 개발은 우리의 지식 기반을 발전시켜 다양한 작용 메커니즘을 갖춘 ALS에 대한 표적 후보 치료법을 식별할 수 있게 했습니다. 이 리뷰에서 우리는 새로운 접근법에 맞춰진 이러한 고급 지식이 전임상 연구부터 ALS 환자의 임상적 이점까지 치료제를 효과적으로 번역할 수 있는 방법에 대해 논의합니다. 우리는 ALS에서의 이러한 접근 방식이 신경퇴행성 장애에 대한 약물 발견 분야에 보다 광범위하게 긍정적인 영향을 미칠 것으로 기대합니다.

평생 위험도가 ~1/350인 근위축성 측삭 경화증(ALS)은 충족되지 않은 수요가 매우 높은 영역을 나타내며 상대적으로 짧은 기간 동안 운동 기능에 측정 가능한 변화가 있는 신경퇴행의 유용한 모델입니다.

ALS 분야는 질병의 유전적 구조와 병태생리학적 메커니즘에 대한 이해와 강력하고 활용 가능한 전임상 모델 시스템의 개발이 급속히 발전하면서 지난 10년 동안 크게 발전했습니다.

표현형 전환, 표적 참여 및 치료 효능에 대한 잠재적인 바이오마커가 이제 등장했습니다. 혈장 및 뇌척수액(CSF) 신경필라멘트 단백질 수준은 특히 유망해 보이며 향후 임상 시험의 효율성을 향상시키고 반응자 하위 그룹을 식별할 수 있습니다.

치료학적으로 해결될 가능성이 있는 여러 생물학적 경로가 확인되면서 전임상 접근법과 임상 시험의 유망한 파이프라인이 생성되었습니다.

유전자 치료 실험은 이제 성공적인 번역을 위한 준비가 되어 있습니다. 또한, 운동 뉴런 손상에 기여하는 여러 병리생리학적 메커니즘을 개선할 수 있는 잠재력을 지닌 조합 요법 또는 요법이 현재 평가되고 있습니다.

시험 설계의 최근 혁신은 질병 이질성의 영향을 최소화하고 통계적 힘을 높이는 동시에 결과 측정, 환자 선택 및 무작위 배정을 향상시킬 준비가 되어 있습니다.

운동 뉴런 질환으로도 알려져 있는 근위축성 측삭 경화증(ALS)은 운동 피질의 상부 운동 뉴런과 뇌간 및 척수의 하부 운동 뉴런의 변성이 수의근의 점진적인 탈신경을 유발하는 파괴적인 신경퇴행성 장애입니다. ALS는 전 세계적으로 발생하며, 발생률은 연간 100,000명당 약 2명, 유병률은 100,000명당 6~9명(참고 1,2), 평생 위험도는 약 350명 중 1명입니다(참고 3). 이 질환의 발병률이 증가하고 있다는 증거가 있습니다1,4. 이는 인구 통계의 변화와 정확한 진단을 지원하는 향상된 임상 서비스로 부분적으로 설명될 수 있습니다. ALS의 가족력은 환자의 5~10%에서 나타나며 일반적으로 상염색체 우성 유전 패턴을 보입니다. 그러나 체계적인 유전자 검사를 통해 더 많은 비율의 ALS 환자에서 식별 가능한 유전적 원인이 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다(아래 참조). 신경근계의 진전된 부전은 상지와 하지의 근육뿐만 아니라 연수근과 호흡근의 점진적인 약화를 유발합니다. 질병 진행 속도는 다양하지만 대부분의 환자는 증상 발병 후 2~3년 이내에 신경근 호흡 부전으로 사망합니다5. ALS와 전두측두엽 치매(FTD) 사이에는 중복되는 부분이 있습니다. ALS 환자의 약 5%에서 FTD의 명백한 특징이 나타나지만, 상세한 신경심리학적 평가를 통해 최대 50%의 환자에서 전두엽 및 측두엽 기능의 미묘한 장애가 드러납니다6,7.