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알츠하이머병 예방을 위한 정보 로드맵: 무기 동원
분자 신경변성 16권, 기사 번호: 49(2021) 이 기사 인용
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측정항목 세부정보
알츠하이머병(AD) 예방 실험에서는 심각한 신경 손상이 발생하기 전에 개입하여 인지 저하 및 치매 발병을 지연하거나 예방할 수 있다고 약속합니다. 최근 몇 년 동안 첫 번째 AD 예방 실험이 시작되었으며 무증상 AD 병리를 표적으로 삼는 생물학에 대한 중요한 결과를 산출하고 있습니다. 그러나 인간 질병의 주요 단계와 여러 병리학적 측면을 요약하는 동물 모델의 번역, 무증상 질병의 표적 검증 누락, 병태생리학적 변화와 인지 장애의 연관성에 대한 불확실한 인과성을 포함하여 이러한 예방 시험의 설계에 영향을 미치는 제한 사항이 있습니다. 임상 증상, 새로운 표적에 대한 제한된 바이오마커 검증 등이 있습니다. 이 분야는 AD 병리학에 대한 매우 구체적이고 정량적인 바이오마커 측정법 개발, 증상 단계를 거쳐 무증상에서 아밀로이드 및 타우 병리학 과정과 관계에 대한 이해 증진, 속도를 늦출 수 있는 강력한 개입 개발 등 핵심 분야의 발전을 가속화하고 있습니다. 또는 역 AD 아밀로이드 병리. 우리는 예방 실험의 현재 상태를 검토하고 AD 예방을 가속화하기 위한 기초 및 중개 과학자의 요청으로 필요한 연구의 주요 영역을 제안합니다. 구체적으로 (1) 산발적이고 우성 유전되는 일차 및 이차 AD 예방 시험, (2) 아밀로이드, 타우 및 염증 경로와 병용 치료법을 포함한 제안된 표적, 메커니즘 및 약물, (3) 보다 적절한 예방의 필요성을 검토합니다. 동물 모델 및 실험, (4) 인간 무증상 예방 시험을 설계하는 데 필요한 바이오마커 및 결과 측정. 우리는 예방 목표와 시험을 효과적으로 진행하는 데 필요한 조치로 결론을 내립니다.
매우 효과적인 질병 개선 치료법이 없고 인구 노령화로 인해 전 세계적으로 치매를 앓고 있는 성인의 수가 2050년까지 3배 이상 증가할 것으로 예상됩니다[1,2,3]. 알츠하이머병(AD) 치매의 발병을 5년 지연시키는 예방치료는 유병률을 41% 낮추고 개인 및 사회적 비용을 약 40% 감소시킵니다[4, 5].
현재까지 증상이 있는 AD(AD 및 AD 치매로 인한 경도 인지 장애를 포괄하는 용어) 환자를 대상으로 한 시험에서는[6] 주로 AD 병태생리학의 최초 원인인 아밀로이드 베타(Aβ)를 표적으로 삼았습니다[7,8,9] . 이들 임상시험 중 상당수는 생물학에 거의 영향을 미치지 않거나(너무 적음), 신경퇴행 및 타우 병리가 진행된 후 증상이 있는 AD를 치료하는 것(너무 늦음)을 포함하여 큰 한계가 있었습니다. β 부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소(BACE) 억제제 및 Aβ 항체와 같은 일부 계열은 실질적으로 표적에 관여했지만 증상성 AD에 대한 3상 시험에서 명확한 임상적 이점을 입증하지 못했습니다[10,11,12,13, 14,15,16].
AD에 대한 명확한 질병 수정 치료법을 식별하고 입증하는 것은 계속해서 파악하기 어렵습니다. 약물 종류가 임상 질환 과정에서 일관된 실질적인 변화를 보여줄 때까지 잠재적인 표적은 많고 불확실하며 Aβ(플라크, 주변 원섬유/올리고머, 단량체 및 피로글루타메이트, 절단 및 아미노산 치환과 같은 Aβ 변형), 타우를 포함합니다. (엉킴, 올리고머, 파종, 응집, 인산화, 아세틸화), 염증(소교세포, 활성화된 성상교세포, 보체), 신경변성(단백질 항상성, 혈관 수송 메커니즘, 사이토카인), 아포지단백질 E(Aβ, 타우, 염증 및 신경변성에 영향을 미침) , 및 신경혈관 단위(모세혈관/뉴런/성상교세포/주위세포). 진행 중인 AD 시험에서는 이러한 수많은 표적을 교전하려고 노력하지만 수, 속도 및 범위가 제한되어 있어 목표에 맞는 슛이 너무 적습니다. 많은 새로 개발된 약물은 성공의 불확실성과 제약 자원을 격리시키는 시험의 비용, 기간 및 규모로 인해 임상 시험을 진행하지 않습니다 [17].
Developments in clinical diagnostics of tau over the past 20 years have now enabled a much more favorable environment for the bidirectional translation of preclinical and clinical studies. Although the detection of soluble tau from the CSF [93,94,95] of patients with AD has been available for over 20 years, the majority of information on the links between tau pathology and AD has been based on post-mortem studies [55, 56, 3.0.CO;2-X ." href="/articles/10.1186/s13024-021-00467-y#ref-CR96" id="ref-link-section-d94888236e2735"96]. Because of the links between NFT pathology and the clinical/cognitive impairment of AD, most previous trials targeting tau have (1) been in symptomatic populations, and (2) have had clinical outcomes as the measure of efficacy (Table 2). In this scenario, the success of a tau therapy relies on the ability of a single-drug, single-target approach to have a substantial treatment effect on advanced stages of AD pathology, when tau aggregation is accelerating. Yet in most instances, preclinical studies of tau are based on more precise measurements at the tissue level (e.g. elimination, modifications, cell-cell interaction, kinase regulation) that are not translatable to human studies except, in some instances, at post-mortem [92, 97]. However, even when a similar method can be applied to both preclinical and post-mortem AD samples (e.g., immunohistochemical methods, single-cell RNA expression, tau PET), there often are important differences in the stage of disease/tau-pathological evolution when these methods are applied in the two different scenarios, potentially limiting the translatability./p>